מחקר: הגנים שקיבלנו עשויים לכוון את התפתחות הסרטן

מה קורה?

מחקר שפורסם בכתב העת Nature מציג ראיות ישירות לכך שהבדלים גנטיים מולדים יכולים להשפיע באופן עמוק על הדרך שבה סרטן מתחיל ומתפתח לאחר נזק ל-DNA. במילים פשוטות, לא רק החשיפה לעישון, לקרינת שמש או לגורמים סביבתיים אחרים קובעת את הסיכון למחלה, אלא גם המטען הגנטי שאיתו האדם נולד.

החוקרים ביקשו לבחון שאלה שמעסיקה את התחום שנים: כיצד ייתכן ששני אנשים שנחשפו לגורם סיכון דומה אינם מגיעים לאותה תוצאה רפואית. הדוגמה המוכרת היא עישון — רוב המעשנים אינם מפתחים סרטן ריאה, ולעומת זאת יש גם מי שלא עישנו מעולם ובכל זאת חלו. החשד המדעי היה זה מכבר שלגנטיקה תורשתית יש תפקיד בכך, אך היה קשה להוכיח זאת בבני אדם, משום שסגנון החיים, ההיסטוריה הרפואית והחשיפות הסביבתיות משתנים מאוד מאדם לאדם.

כדי לבודד את ההשפעה הגנטית, צוות משותף מאוניברסיטת קיימברידג', אוניברסיטת אדינבורו ומוסדות נוספים באירופה ובארה"ב ערך ניסוי מבוקר בעכברים. החוקרים גידלו ארבעה זנים שונים של עכברים, שנבדלו ברמת הרגישות שלהם לסרטן הכבד. כל העכברים קיבלו בדיוק את אותה מנה של החומר המסרטן DEN, ובאותו גיל — 15 ימים — בתנאים אחידים ככל האפשר.

למה זה קורה?

סרטן מתחיל כאשר מצטברות בתאים שגיאות ב-DNA, כלומר מוטציות. חלק מהמוטציות הללו מאפשרות לתאים להתחלק במהירות, לחמוק ממנגנוני בקרה טבעיים ולהמשיך להתקיים גם כשהם פגומים. אבל המוטציה עצמה אינה פועלת בחלל ריק: היא מופיעה בתוך מערכת ביולוגית שכבר מעוצבת על ידי הגנים התורשתיים של הפרט.

כאן נכנס הממצא המרכזי של המחקר. החוקרים ריצפו את הגנום של קרוב ל-600 גידולים, בדקו שינויים בפעילות גנים והשוו גם עכברים שלא טופלו, כדי להבין את שיעור היווצרות הגידולים הספונטניים בכל זן. לאחר מכן הם שחזרו את מסלול ההתפתחות של כל גידול, מהמוטציה הראשונית ועד לשלבים מתקדמים יותר.

הם מצאו שבכל ארבעת זני העכברים, הגידולים נטו כמעט תמיד להפעיל את אותו מנגנון ביולוגי רחב — מסלול MAPK, שמווסת תהליכים בסיסיים כמו גדילת תאים והתמיינות תאים, ומוכר כמעורב בסוגי סרטן רבים. אלא שהדרך להגיע לאותו יעד ביולוגי לא הייתה זהה. המוטציות המניעות המדויקות היו שונות בין זן לזן, כלומר הרקע הגנטי התורשתי השפיע על הנתיב שבו הסרטן מתקדם.

החוקרים מצאו גם שהמוטציות הללו שינו מסלולי איתות נוספים הקשורים לסרטן, ובחלק מהרקעים הגנטיים הופיעה נטייה בולטת לשכפול מלא של הגנום — מצב שבו כל מערך הכרומוזומים מוכפל. מדובר באירוע גנטי משמעותי, שעשוי לשנות את התנהגות הגידול ולהאיץ את האבולוציה שלו.

מה ההיסטוריה?

הקשר בין גנטיקה תורשתית לסיכון לסרטן מוכר היטב במקרים מסוימים, למשל במוטציות משפחתיות שמעלות את הסיכון לסרטן השד, השחלה או המעי הגס. ואולם ברוב מקרי הסרטן, במיוחד כאשר מדובר בחשיפות סביבתיות נפוצות, התמונה מורכבת הרבה יותר. המדע ידע לזהות מוטציות נרכשות בתוך גידולים, אך התקשה להבין עד כמה הרקע הגנטי שמגיע מלידה מכתיב את סוג המוטציות שיופיעו ואת קצב ההתפתחות של המחלה.

פרופ' דאנקן אודום, מהמחברים הבכירים של המחקר, אמר כי הממצאים מראים שסרטן אינו מתפתח "לחלוטין במקרה". לדבריו, גם אם גידולים שונים מגיעים לעיתים לאותה נקודת קצה ביולוגית, הדרך לשם נקבעת במידה רבה על ידי הרקע הגנטי של כל פרט. ד"ר שרה אייטקן, המחברת הראשונה של המאמר, הוסיפה כי אם הרקע הגנטי משפיע גם על הסיכון וגם על מסלול ההתפתחות של הגידול, ייתכן שבעתיד יהיה צורך להביא בחשבון גנטיקה תורשתית ומגוון אוכלוסיות כבר בשלב המניעה ובדיקות הסקר.

גם ד"ר סם גודפרי מ-Cancer Research UK הדגיש כי מדובר ברמז חשוב להבנת הדרך שבה סרטן מתפתח אחרי נזק ל-DNA, אך ציין שיש צורך במחקרים נוספים לפני שניתן יהיה לקבוע מה המשמעות המלאה של התוצאות בבני אדם.

מה המשמעות?

אם הממצאים יאומתו גם בבני אדם, הם עשויים לחזק גישה רפואית מותאמת אישית לא רק בטיפול, אלא כבר בשלב מוקדם יותר — בהערכת סיכון, בהפניה לבדיקות סקר ובבחירת מעקב רפואי. המשמעות היא שייתכן שבעתיד רופאים לא יסתפקו רק בשאלה אם אדם נחשף לעישון או לגורם סיכון אחר, אלא יביאו בחשבון גם את הרקע הגנטי שלו כדי להעריך כיצד הגוף עשוי להגיב לנזק המצטבר ב-DNA.

לממצאים עשויה להיות השלכה גם על טיפולים אונקולוגיים. חלק מהתרופות נגד סרטן פועלות באמצעות יצירת נזק ל-DNA של תאי הגידול. אם הרקע הגנטי משפיע על האופן שבו גידולים נוצרים ומתפתחים, הוא עשוי להשפיע גם על תגובת המטופל לטיפולים כאלה — לטובה או לרעה. מכאן נובעת האפשרות לפתח בעתיד כלי אבחון וטיפול מדויקים יותר.

עם זאת, חשוב להדגיש: הניסוי נערך בעכברים, לא בבני אדם. לכן המסקנה בשלב זה אינה שאפשר כבר לנבא באופן אישי מי יחלה ומי לא, אלא שהמחקר מספק בסיס חזק יותר להבנה של האינטראקציה בין נזק סביבתי, מוטציות נרכשות וגנטיקה תורשתית. זהו צעד נוסף בדרך להבנה מפורטת יותר של האופן שבו סרטן נולד, משנה צורה ומתבסס בגוף.